Mutazioni del promotore TERT altamente ricorrenti nel melanoma umano. Il sequenziamento sistematico dei genomi del cancro umano ha identificato molte mutazioni ricorrenti nelle regioni dei geni codificanti le proteine, ma raramente nelle regioni regolatorie dei geni. Qui descriviamo due mutazioni indipendenti nel promotore della trascrittasi inversa della telomerasi (TERT), un gene che codifica per la subunità catalitica della telomerasi , che insieme si verificano in 50 melanomi su 70 (71%) testati.
Mutazioni del promotore TERT nel melanoma familiare e sporadico.
- Il melanoma cutaneo si manifesta sia in forma familiare che sporadica. Abbiamo esaminato una famiglia suscettibile al melanoma attraverso l’analisi del collegamento e il sequenziamento ad alto rendimento e abbiamo identificato una mutazione della segregazione della malattia germinale nel promotore del gene della trascrittasi inversa della telomerasi (TERT) che codifica per la subunità catalitica della telomerasi .
- La mutazione crea un nuovo motivo di legame per i fattori di trascrizione Ets e i fattori del complesso ternario (TCF) vicino all’inizio della trascrizione e, nei saggi del gene reporter, ha persino portato a un duplice aumento della trascrizione.
- Abbiamo quindi testato il promotore TERT nel melanoma sporadico e osservato mutazioni somatiche ricorrenti della firma ultravioletta in 125 su 168 (74%) linee cellulari derivate da melanoma metastatico umano, 45 su 53 tessuti tumorali metastatici rilevanti (85%) e 25 su 77 ( 33%) melanomi primari. La maggior parte di queste mutazioni si è verificata in due posizioni nel promotore TERT e ha anche generato motivi di legame per i fattori di trascrizione Ets / TCF.
- Evoluzione della serratura per abbinare la chiave per creare una famiglia di recettori accoppiati a proteine G, fortemente attivati da un ligando neutro.
Abbiamo sviluppato recettori muscarinici nel lievito per generare una famiglia di recettori accoppiati a proteine G (GPCR) che sono attivati solo da un composto farmacologicamente inerte simile a un farmaco e biodisponibile (clozapina N-ossido). Lo screening successivo in linee cellulari umane ha facilitato la creazione di una famiglia di GPCR muscarinici di acetilcolina adatti per test in vitro e in situ. Abbiamo quindi costruito linee cellulari di muscoli lisci polmonari immortalate con telomerasi umana che esprimono stabilmente tutti e cinque i membri della famiglia e abbiamo scoperto che ciascuna ricapitolava fedelmente il fenotipo di segnalazione del recettore dello stelo.
Abbiamo anche espresso il progettista del recettore accoppiato a G (i) nei neuroni dell’ippocampo (hM (4) D) e abbiamo dimostrato la sua capacità di indurre l’iperpolarizzazione della membrana e il silenziamento neuronale. Pertanto, abbiamo sviluppato un approccio semplice alla progettazione di famiglie GPCR con specificità del ligando modificata. Tali GPCR retroingegnerizzati si riveleranno potenti strumenti per modulare selettivamente le vie di trasduzione del segnale in vitro e in vivo.
Le mutazioni del promotore TERT sono comuni nei gliomi e in un sottoinsieme di tumori derivati da cellule con un basso tasso di auto-rinnovamento.
- Le cellule maligne, come tutte le cellule in crescita attiva, hanno bisogno di mantenere i loro telomeri, ma solo di recente sono stati scoperti i meccanismi genetici responsabili del mantenimento dei telomeri nei tumori. In particolare, è stato dimostrato che le mutazioni nei telomeri alfa talassemia che legano le proteine / Ritardo mentale legato all’X (ATRX) o la proteina associata al dominio della morte (DAXX) sono alla base del meccanismo di mantenimento dei telomeri senza telomerasi (estensione alternativa della telomerasi) e mutazioni puntiformi nel promotore, il gene della trascrittasi inversa della telomerasi (TERT) aumenta l’espressione della telomerasi ed è stato dimostrato che si verifica nei melanomi e in un piccolo numero di altri tumori.
- Per definire ulteriormente i tipi di tumori in cui quest’ultimo meccanismo gioca un ruolo, abbiamo esaminato 1230 tumori di 60 tipi diversi. Abbiamo scoperto che i tumori possono essere classificati in tassi di mutazione bassi (<15%) e alti (≥15%) del promotore TERT. Nove tipi di tumore con un livello elevato di TERT provengono quasi sempre da tessuti con un tasso di auto-rinnovamento relativamente basso, inclusi melanomi, liposarcomi, carcinomi epatocellulari, carcinomi uroteliali, carcinomi a cellule squamose della lingua, medulloblastomi e sottotipi di gliomi (incluso l’83% del glioblastoma primario , il tipo più comune di tumore al cervello).
- Le mutazioni TERT e ATRX si escludevano a vicenda, suggerendo che questi due meccanismi genetici forniscono benefici equivalenti alla crescita selettiva. Oltre alle loro implicazioni per la comprensione della relazione tra telomeri e cancro, le mutazioni TERT forniscono un biomarcatore che può essere utile nella diagnosi precoce dei tumori del tratto urinario e del fegato e nella classificazione e prognosi dei tumori cerebrali.
La disfunzione dei telomeri provoca disturbi metabolici e mitocondriali.
- La disfunzione dei telomeri attiva l’arresto della crescita cellulare, l’invecchiamento e l’apoptosi mediati da p53, con conseguente atrofia progressiva e deterioramento della funzione nei tessuti ad alto turnover.
- I più ampi effetti avversi della disfunzione dei telomeri in molti tessuti, compresi i sistemi più dormienti, hanno spinto le analisi della rete trascrittomica a identificare i meccanismi comuni all’opera nelle cellule staminali ematopoietiche, nel cuore e nel fegato.
- Questi studi imparziali hanno rivelato una profonda repressione dei recettori attivati dal proliferatore gamma del perossisoma, dei coattivatori alfa e beta (PGC-1α e PGC-1β, noti anche come Ppargc1a e Ppargc1b, rispettivamente) e topi downlink nella trascrittasi inversa della telomerasi nulla (Tert) o geni la componente RNA della telomerasi (Terc).
- Coerentemente con i PGC come regolatori primari della fisiologia e del metabolismo mitocondriali, la disfunzione dei telomeri è associata a biogenesi e funzione mitocondriale compromesse, ridotta gluconeogenesi, cardiomiopatia e aumento delle specie reattive dell’ossigeno.
- In una situazione di disfunzione dei telomeri, l’espressione forzata di Tert o PGC-1α o la delezione di p53 nella linea germinale (nota anche come Trp53) ripristina sostanzialmente l’espressione della rete PGC, la respirazione mitocondriale, la funzione cardiaca e la gluconeogenesi.
- Mostriamo che la disfunzione dei telomeri attiva p53, che a sua volta si lega e sopprime i promotori PGC-1α e PGC-1β, stabilendo così un legame diretto tra il telomero e la biologia mitocondriale.
Omologhi catalitici di subunità telomerasi da lievito diviso e umano.
- Le subunità proteiche catalitiche della telomerasi dai ciliati di Euplotes aediculatus e lievito Saccharomyces cerevisiae contengono motivi di trascrittasi inversa . Qui vengono identificati i geni omologhi per Schizosaccharomyces pombe e lievito di scissione umano.
- L’interruzione del gene S. pombe ha provocato l’accorciamento e l’invecchiamento dei telomeri e l’espressione di mRNA dal gene umano è stata correlata all’attività della telomerasi nelle linee cellulari. Il confronto di sequenza ha collocato le proteine della telomerasi nella famiglia della trascrittasi inversa , ma ha rivelato caratteristiche che le distinguono dai loro parenti retrovirus e retrotrasposoni.
Telomerase reverse transcriptase Antibody (HRP) |
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20-abx108799 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx110254 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx103374 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx103375 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx103376 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx002167 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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abx027802-400ul | Abbexa | 400 ul | 523 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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abx027802-80l | Abbexa | 80 µl | 286 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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abx027803-400ul | Abbexa | 400 ul | 523 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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abx027803-80l | Abbexa | 80 µl | 286 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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abx016155-100ug | Abbexa | 100 ug | 411 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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abx433353-200ul | Abbexa | 200 ul | 384 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx300609 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx323591 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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abx224167-100ug | Abbexa | 100 ug | 411 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx339525 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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abx146885-100ug | Abbexa | 100 ug | 439 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx174734 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx174735 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx211395 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx211411 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx211412 | Abbexa |
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Telomerase reverse transcriptase Polyclonal Antibody |
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42529-100ul | SAB | 100ul | 333 EUR |
Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx324319 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody |
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20-abx324977 | Abbexa |
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Telomerase reverse transcriptase Conjugated Antibody |
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C49336 | SAB | 100ul | 397 EUR |
Human Telomerase reverse transcriptase (TERT) |
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1-CSB-EP023391HU | Cusabio |
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Mouse Telomerase reverse transcriptase (Tert) |
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1-CSB-EP023391MO | Cusabio |
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Recombinant Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) |
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4-RPC241Hu01 | Cloud-Clone |
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Recombinant Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) |
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4-RPC241Mu01 | Cloud-Clone |
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Recombinant Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) |
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4-RPC241Ra01 | Cloud-Clone |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Polyclonal Antibody (Human), APC-Cy7 |
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4-PAC241Hu01-APC-Cy7 | Cloud-Clone |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Polyclonal Antibody (Mouse), APC-Cy7 |
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4-PAC241Mu01-APC-Cy7 | Cloud-Clone |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Polyclonal Antibody (Rat), APC-Cy7 |
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4-PAC241Ra01-APC-Cy7 | Cloud-Clone |
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Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Protein |
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20-abx069251 | Abbexa |
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Mouse Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Protein |
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20-abx069252 | Abbexa |
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Rat Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Protein |
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20-abx069253 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody (HRP) |
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20-abx300610 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody (FITC) |
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20-abx300611 | Abbexa |
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Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) Antibody (Biotin) |
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20-abx300612 | Abbexa |
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Telomerase reverse transcriptase Polyclonal Conjugated Antibody |
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C42529 | SAB | 100ul | 397 EUR |
Pig Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E07T0601-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Pig Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E07T0601-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Pig Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E07T0601-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
Dog Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E08T0601-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Dog Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E08T0601-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Dog Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E08T0601-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
Rabbit Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E04T0601-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Rabbit Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E04T0601-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Rabbit Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E04T0601-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
Goat Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E06T0601-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Goat Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E06T0601-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Goat Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E06T0601-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E01T0601-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E01T0601-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E01T0601-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
Mouse Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E03T0601-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Mouse Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E03T0601-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Mouse Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E03T0601-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
Rat Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E02T0601-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Rat Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E02T0601-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Rat Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E02T0601-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
Monkey Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E09T0601-192T | BlueGene | 192 tests | 1270 EUR |
Monkey Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E09T0601-48 | BlueGene | 1 plate of 48 wells | 520 EUR |
Monkey Telomerase Reverse Transcriptase ELISA kit |
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E09T0601-96 | BlueGene | 1 plate of 96 wells | 685 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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20-abx153255 | Abbexa |
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Cow Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx519511-96tests | Abbexa | 96 tests | 911 EUR |
Dog Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx519512-96tests | Abbexa | 96 tests | 911 EUR |
Rat Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx575325-96tests | Abbexa | 96 tests | 668 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) CLIA Kit |
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20-abx493564 | Abbexa |
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Rat Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) CLIA Kit |
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20-abx493565 | Abbexa |
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Dog TERT/ Telomerase reverse transcriptase ELISA Kit |
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E0100Do | Sunlong | 1 Kit | 717 EUR |
Bovine TERT/ Telomerase reverse transcriptase ELISA Kit |
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E0261Bo | Sunlong | 1 Kit | 717 EUR |
Mouse Tert/ Telomerase reverse transcriptase ELISA Kit |
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E1452Mo | Sunlong | 1 Kit | 571 EUR |
Human TERT/ Telomerase reverse transcriptase ELISA Kit |
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E2468Hu | Sunlong | 1 Kit | 571 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx251454-96tests | Abbexa | 96 tests | 668 EUR |
Mouse Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx255078-96tests | Abbexa | 96 tests | 668 EUR |
Pig Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx360598-96tests | Abbexa | 96 tests | 825 EUR |
Rabbit Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx363632-96tests | Abbexa | 96 tests | 825 EUR |
Sheep Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx364440-96tests | Abbexa | 96 tests | 926 EUR |
Chicken Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
|||
abx355721-96tests | Abbexa | 96 tests | 825 EUR |
Monkey Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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abx359074-96tests | Abbexa | 96 tests | 825 EUR |
Rat Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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20-abx156136 | Abbexa |
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Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) CLIA Kit |
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abx195441-96tests | Abbexa | 96 tests | 825 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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DLR-TERT-Hu-48T | DL Develop | 48T | 517 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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DLR-TERT-Hu-96T | DL Develop | 96T | 673 EUR |
Rat Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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DLR-TERT-Ra-48T | DL Develop | 48T | 549 EUR |
Rat Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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DLR-TERT-Ra-96T | DL Develop | 96T | 718 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase ELISA Kit (TERT) |
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RK02371 | Abclonal | 96 Tests | 521 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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RDR-TERT-Hu-48Tests | Reddot Biotech | 48 Tests | 544 EUR |
Human Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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RDR-TERT-Hu-96Tests | Reddot Biotech | 96 Tests | 756 EUR |
Rat Telomerase Reverse Transcriptase (TERT) ELISA Kit |
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RDR-TERT-Ra-48Tests | Reddot Biotech | 48 Tests | 583 EUR |
- Pertanto, le subunità catalitiche della telomerasi proposte sono filogeneticamente conservate e rappresentano un ramo profondo nell’evoluzione delle trascrittasi inverse .