Luglio 3, 2022

Farmaci per il diabete orale: un ruolo attuale nel diabete di tipo 2

La classe insulino-sensibilizzante degli agenti antidiabetici tiazolidinedione ha effetti potenzialmente benefici su molti componenti della sindrome metabolica; Si attendono i risultati degli studi clinici sugli endpoint cardiovascolari. La scelta della monoterapia iniziale si basa sulla valutazione clinica e biochimica del paziente, con la sicurezza al primo posto. In determinate circostanze, ad esempio in gravidanza o con grave insufficienza epatica o renale, l’insulina può essere il trattamento di scelta quando le misure non farmacologiche si rivelano insufficienti.

  • L’insulina è necessaria anche per lo scompenso metabolico, cioè la chetoacidosi diabetica iniziale o reale o l’iperglicemia non cheto-iperosmolare. Alcune comorbidità, come una presentazione con un infarto del miocardio durante un’altra condizione di comorbilità acuta, possono rendere l’insulina l’opzione migliore. Gli antidiabetici orali devono essere iniziati a una dose bassa e la dose aumentata in base alla risposta glicemica valutata misurando i livelli di emoglobina glicosilata (HbA1c) integrati in alcuni pazienti dall’automonitoraggio della glicemia capillare.
  • L’effetto ipoglicemizzante medio delle principali classi di farmaci antidiabetici orali è sostanzialmente simile (riduzione media dell’1-2% di HbA1c) e  gli inibitori  dell’alfa  –  glucosidasi    sono piuttosto meno efficaci. Un principio importante è quello di adattare il trattamento al singolo paziente.
  • Le dosi vengono aumentate gradualmente a seconda della risposta. Tuttavia, il massimo effetto ipoglicemizzante con le sulfoniluree si ottiene solitamente a dosaggi molto inferiori (circa il 50%) rispetto al massimo giornaliero raccomandato dal produttore. Le combinazioni di alcuni agenti, ad esempio secretagogo più biguanide o tiazolidinedione, sono logiche e ampiamente utilizzate e in alcuni paesi sono ora disponibili preparazioni combinate.
  • Sebbene  i vantaggi dell’aggiunta di metformina a una sulfonilurea fossero inizialmente meno favorevoli nell’UKPDS, i dati a lungo termine hanno dissipato le preoccupazioni. Quando si considera la terapia a lungo termine, considerazioni come la tolleranza e il comfort sono importanti.
  • Né le sulfoniluree né le biguanidi sono in grado di alterare in modo significativo il tasso di progressione dell’iperglicemia nei pazienti con diabete di tipo 2. Sono attualmente in fase di sperimentazione in studi clinici dati preliminari che suggeriscono che i tiazolidinedioni possono fornire una migliore stabilità glicemica a lungo termine; le prove attuali, sebbene incoraggianti, non sono conclusive.
  • Il trattamento con troglitazone, metformina e acarbosio ha mostrato una progressione ritardata dall’intolleranza al glucosio al diabete di tipo 2 in soggetti ad alto rischio con intolleranza al glucosio.
  • Tuttavia, un intervento intensivo sullo stile di vita può essere più efficace della terapia farmacologica, almeno nelle condizioni degli studi clinici interventistici. Attualmente, nessun farmaco antidiabetico è approvato per l’uso in persone con prediabete.

Una revisione sistematica: efficacia comparativa e sicurezza dei farmaci per via orale per il diabete di tipo 2.

  1. Poiché i nuovi antidiabetici orali continuano ad apparire sul mercato, sono urgentemente necessarie prove comparative per guidare un trattamento appropriato.
  2. Riassumendo la letteratura inglese sui benefici e sui danni dei farmaci orali (sulfoniluree di seconda generazione, biguanidi, tiazolidinedioni, meglitinidi e   inibitori  dell’alfa  –  glucosidasi   ) nel trattamento di adulti con diabete di tipo 2.
  3. I database MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials sono stati ricercati dall’inizio di gennaio 2006 per articoli originali e fino a novembre 2005 per revisioni sistematiche. Sono stati anche ricercati dati non pubblicati e dati del settore della Food and Drug Administration statunitense.
  4. 216 studi controllati e studi di coorte e 2 revisioni sistematiche che hanno esaminato i benefici e i danni delle classi orali di farmaci per il diabete disponibili negli Stati Uniti.
  5. Utilizzando protocolli standard, 2 revisori hanno estratto in serie i dati per ogni articolo.
  6. L’evidenza degli studi clinici non è stata conclusiva sui principali endpoint clinici come la mortalità cardiovascolare. Pertanto, la revisione è stata principalmente limitata agli studi sugli endpoint intermedi.
  7. La maggior parte dei farmaci orali (tiazolidinedioni, metformina e repaglinide) ha migliorato il controllo glicemico nella stessa misura delle sulfoniluree (diminuzione assoluta dell’emoglobina A1c di circa 1 punto percentuale).
  8.   Secondo i confronti indiretti degli studi controllati con placebo, gli inibitori della  nateglinide e   dell’alfa  –  glucosidasi possono essere leggermente meno attivi.
  9. I tiazolidinedioni erano l’unica classe che ha avuto effetti benefici sul colesterolo lipoproteico ad alta densità (aumento relativo medio, da 0,08 a 0,13 mmol / L [da 3 a 5 mg / dL]), ma effetti dannosi sul colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) (valore relativo medio altezza, 0,26 mmol/L [10 mg/dL]) rispetto ad altri agenti orali.
  10. La metformina ha ridotto il colesterolo LDL di circa 0,26 mmol/L (10 mg/dL),  mentre altri agenti orali non hanno avuto effetti evidenti sul colesterolo LDL. La maggior parte dei farmaci diversi dalla metformina ha aumentato il peso corporeo da 1 a 5 kg. Le sulfoniluree e la repaglinide erano associate a un rischio più elevato di ipoglicemia, i tiazolidinedioni a un rischio più elevato di insufficienza cardiaca e la metformina a un rischio più elevato di problemi gastrointestinali rispetto ad altri farmaci per via orale.
  11. L’acidosi lattica non era più comune in coloro che ricevevano metformina senza comorbilità rispetto a quelli che ricevevano altri antidiabetici orali.
  12. I dati sui principali endpoint clinici erano limitati. Gli eventi avversi diversi dall’ipoglicemia sono stati riportati in modo incoerente tra gli studi e le definizioni degli eventi avversi differivano tra gli studi. Alcuni danni che non sono stati valutati in studi o studi osservazionali potrebbero essere stati trascurati.
  13. Rispetto ai farmaci più recenti e più costosi (tiazolidinedioni,   inibitori  dell’alfa  –  glucosidasi   e meglitinidi), i farmaci più vecchi (sulfoniluree di seconda generazione e metformina) hanno effetti simili o migliori sul controllo glicemico, sui lipidi e su altri endpoint intermedi.

Il diabete di tipo 2 è una condizione progressiva e complessa che è difficile da trattare efficacemente a lungo termine. 

  • La maggior parte dei pazienti è in sovrappeso o obesa al momento della diagnosi e non sarà in grado di raggiungere o mantenere una quasi-normoglicemia senza farmaci antidiabetici orali; un’ampia percentuale di pazienti alla fine richiederà una terapia insulinica per mantenere il controllo glicemico a lungo termine, da sola o in combinazione con una terapia antidiabetica orale.
  • Si ritiene che la frequente necessità di un’escalation della terapia rifletta la progressiva perdita della funzione delle cellule beta delle isole, di solito in presenza di insulino-resistenza correlata all’obesità. I medici oggi hanno a disposizione un’ampia varietà di farmaci antidiabetici orali per il diabete di tipo 2. Le classi principali sono eterogenee per modalità di azione, profilo di sicurezza e tollerabilità.
  • Queste classi principali includono i secretagoghi dell’insulina (sulfoniluree e secretagoghi ad azione rapida), che riducono la produzione epatica di glucosio (biguanidi), ritardano la digestione e l’assorbimento dei carboidrati intestinali (  inibitori  dell’alfa  –  glucosidasi   ) o migliorano l’azione dell’insulina (tiazolidinedioni).
  • L’UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes   Study  ) ha dimostrato i benefici di un controllo glicemico intensificato sulle complicanze microvascolari nei pazienti di nuova diagnosi con diabete di tipo 2.
  • Tuttavia, il quadro della malattia macrovascolare era meno chiaro, poiché né le sulfoniluree né l’insulina hanno ridotto significativamente gli eventi cardiovascolari  . Una questione sempre più importante è l’effetto dei farmaci antidiabetici orali sull’aterosclerosi, oltre al loro effetto atteso sul controllo glicemico. Nello studio UKPDS, i pazienti in sovrappeso e obesi randomizzati alla monoterapia iniziale con metformina hanno sperimentato una significativa riduzione dell’incidenza di infarto del miocardio e di decessi correlati al diabete. La metformina non favorisce l’aumento di peso e ha effetti benefici su diversi fattori di rischio cardiovascolare.
  • Di conseguenza, la metformina è ampiamente considerata il farmaco di scelta per la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2. Le preoccupazioni sulla sicurezza cardiovascolare delle sulfoniluree sono state ampiamente dissipate dai risultati rassicuranti complessivi degli studi clinici, incluso l’UKPDS.

Acetylcholinesterase Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K197-100 Biovision 615 EUR

SIRT6 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K323-100 Biovision 517 EUR

AHCY Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K326-100 Biovision 1001 EUR

pCAF Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K345-100 Biovision 572 EUR

HDAC3 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K363-100 Biovision 615 EUR

HDAC8 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K368-100 Biovision 615 EUR

Thrombin Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K374-100 Biovision 762 EUR

FAAH1 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K379-100 Biovision 588 EUR

Plasmin Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K382-100 Biovision 555 EUR

HDAC6 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K465-100 Biovision 740 EUR

Transglutaminase Inhibitor Screening Assay Kit

K508-100 Biovision 729 EUR

Tyrosinase Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K575-100 Biovision 805 EUR

ACE1 Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K719-100 Biovision 860 EUR

Urokinase Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K727-100 Biovision 523 EUR

DPP4 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K780-100 Biovision 620 EUR

Renin Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K799-100 Biovision 615 EUR

Collagenase Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K833-100 Biovision 414 EUR

Neprilysin Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K996-100 Biovision 620 EUR

HDAC Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1376 Fitzgerald 100 assays 825 EUR

HDAC3 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1385 Fitzgerald 100 assays 876 EUR

HDAC8 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1387 Fitzgerald 100 assays 876 EUR

PLTP Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1448 Fitzgerald 100 assays 920 EUR

Neutrophil Elastase Inhibitor Screening Kit

55R-1529 Fitzgerald 100 assays 766 EUR

MMP3 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1538 Fitzgerald 100 assays 910 EUR

MMP1 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1539 Fitzgerald 100 assays 876 EUR

Alpha Glucosidase antibody

10R-8069 Fitzgerald 100 ug 457 EUR

CETP Inhibitor Drug Screening Kit (Fluorometric)

K2088-100 ApexBio 100 assays 780 EUR

Cathepsin D Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K2156-100 ApexBio 100 assays 656 EUR

QuantiChrom Aldehyde Dehydrogenase Inhibitor Screening Kit

EIAL-100 BioAssay Systems 100 308 EUR

EnzyChrom Monoamine Oxidase Inhibitor Screening Kit

EIMO-100 BioAssay Systems 100 362 EUR

Cathepsin D Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K148-100 Biovision 626 EUR

Cathepsin S Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K149-100 Biovision 626 EUR

Cathepsin K Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K150-100 Biovision 648 EUR

Cathepsin L Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K161-100 Biovision 648 EUR

Cathepsin G Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K162-100 Biovision 642 EUR

Cathepsin H Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K164-100 Biovision 751 EUR

Cathepsin E Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K166-100 Biovision 936 EUR

Granzyme B Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K169-100 Biovision 697 EUR

HDAC-5 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K171-100 Biovision 610 EUR

Aldose Reductase Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K174-100 Biovision 610 EUR

Glutamate Dehydrogenase Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K185-100 Biovision 610 EUR

Phosphoenolpyruvate Carboxykinase 1 Inhibitor Screening Kit

K2012-100 Biovision 620 EUR

c-Src Kinase Inhibitor Screening Kit

K2015-100 Biovision 697 EUR

MMP-2 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K2017-100 Biovision 588 EUR

Human GAPDH Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K2043-100 Biovision 100 assays 601 EUR

Dihydrofolate Reductase Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K247-100 Biovision 648 EUR

SIRT2 Inhibitor Screening Assay Kit (Fluorometric)

K322-100 Biovision 599 EUR

SIRT1 Inhibitor/Activator Screening Kit (Fluorometric)

K325-100 Biovision 648 EUR

HDAC Inhibitor Drug Screening Kit (Fluorometric)

K340-100 Biovision 588 EUR

p300 Inhibitor Screening Assay Kit (Fluorometric)

K346-100 Biovision 648 EUR

Factor Xa Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K362-100 Biovision 637 EUR

TACE Inhibitor Screening Assay Kit ( Fluorometric)

K366-100 Biovision 588 EUR

UCH-L3 Deubiquitinase Inhibitor Screening Kit

K471-100 Biovision 620 EUR

Monoacylglycerol Lipase Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K474-100 Biovision 588 EUR

Glutaminase (GLS1) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K479-100 Biovision 620 EUR

UCH-L1 Deubiquitinase Inhibitor Screening Kit

K484-100 Biovision 751 EUR

15-PGDH Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K503-100 Biovision 729 EUR

Human Enolase ? Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K526-100 Biovision 620 EUR

COX-2 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K547-100 Biovision 457 EUR

CETP Inhibitor Screening Kit (Fluorometric) II

K594-100 Biovision 675 EUR

PLTP Inhibitor Drug Screening Kit (Fluorometric)

K605-100 Biovision 615 EUR

Cystathionine ? Synthase Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K695-100 Biovision 620 EUR

Myeloperoxidase (MPO) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K746-200 Biovision 707 EUR

Enteropeptidase/Enterokinase Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K759-100 Biovision 631 EUR

Neutrophil Elastase Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K782-100 Biovision 555 EUR

MMP-3 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K793-100 Biovision 604 EUR

MMP-1 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K794-100 Biovision 615 EUR

Rat Renin Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K798-100 Biovision 729 EUR

Beta-Lactamase Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K804-100 Biovision 903 EUR

Hexokinase (HK) Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K828-100 Biovision 637 EUR

TEV Protease Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K843-100 Biovision 403 EUR

MMP-9 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K844-100 Biovision 610 EUR

MMP-14 Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K846-100 Biovision 669 EUR

5-Lipoxygenase Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K980-100 Biovision 664 EUR

Aromatase (CYP19A) Inhibitor Screening Kit (Fluorometric)

K984-100 Biovision 664 EUR

Plasma Kallikrein Inhibitor Screening Kit (Colorimetric)

K989-100 Biovision 648 EUR

Cathepsin D Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1327 Fitzgerald 100 assays 895 EUR

Caspase 1 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1328 Fitzgerald 100 assays 809 EUR

Caspase 2 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1329 Fitzgerald 100 assays 743 EUR

Caspase 3 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1330 Fitzgerald 100 assays 743 EUR

Caspase 4 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1331 Fitzgerald 100 assays 743 EUR

Caspase 5 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1332 Fitzgerald 100 assays 743 EUR

Caspase 6 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1333 Fitzgerald 100 assays 743 EUR

Caspase 7 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1334 Fitzgerald 100 assays 743 EUR

Caspase 8 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1335 Fitzgerald 100 assays 809 EUR

Caspase 9 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1336 Fitzgerald 100 assays 743 EUR

Caspase 10 Inhibitor Drug Screening Kit

55R-1337 Fitzgerald 100 assays 743 EUR

Alpha-Glucosidase Assay Kit

abx298862-100Assays Abbexa 100 Assays 551 EUR

Glucosidase II alpha Antibody

20-abx215541 Abbexa
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alpha Glucosidase II antibody

22650-100ul SAB 100ul 390 EUR

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Glucosidase II alpha Antibody

44330-100ul SAB 100ul 252 EUR
  • In modo incoraggiante, un recente   studio di  Steno-2 ha dimostrato che un approccio terapeutico intensivo, mirato e multifattoriale basato sulla sulfonilurea riduce il rischio di complicanze microvascolari e macrovascolari nei pazienti ad alto rischio. I vantaggi teorici del targeting selettivo dell’iperglicemia postprandiale richiedono conferma negli studi clinici in corso di farmaci con un effetto preferenziale su questo aspetto dell’iperglicemia.

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