Farmaci per il diabete orale: un ruolo attuale nel diabete di tipo 2

1. Poiché i nuovi antidiabetici orali continuano ad apparire sul mercato, sono urgentemente necessarie prove comparative per guidare un trattamento appropriato.
2. Riassumendo la letteratura inglese sui benefici e sui danni dei farmaci orali (sulfoniluree di seconda generazione, biguanidi, tiazolidinedioni, meglitinidi e   inibitori  dell’alfa  –  glucosidasi   ) nel trattamento di adulti con diabete di tipo 2.
3. I database MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials sono stati ricercati dall’inizio di gennaio 2006 per articoli originali e fino a novembre 2005 per revisioni sistematiche. Sono stati anche ricercati dati non pubblicati e dati del settore della Food and Drug Administration statunitense.
4. 216 studi controllati e studi di coorte e 2 revisioni sistematiche che hanno esaminato i benefici e i danni delle classi orali di farmaci per il diabete disponibili negli Stati Uniti.
5. Utilizzando protocolli standard, 2 revisori hanno estratto in serie i dati per ogni articolo.
6. L’evidenza degli studi clinici non è stata conclusiva sui principali endpoint clinici come la mortalità cardiovascolare. Pertanto, la revisione è stata principalmente limitata agli studi sugli endpoint intermedi.
7. La maggior parte dei farmaci orali (tiazolidinedioni, metformina e repaglinide) ha migliorato il controllo glicemico nella stessa misura delle sulfoniluree (diminuzione assoluta dell’emoglobina A1c di circa 1 punto percentuale).
8.   Secondo i confronti indiretti degli studi controllati con placebo, gli inibitori della  nateglinide e   dell’alfa  –  glucosidasi possono essere leggermente meno attivi.
9. I tiazolidinedioni erano l’unica classe che ha avuto effetti benefici sul colesterolo lipoproteico ad alta densità (aumento relativo medio, da 0,08 a 0,13 mmol / L [da 3 a 5 mg / dL]), ma effetti dannosi sul colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL) (valore relativo medio altezza, 0,26 mmol/L [10 mg/dL]) rispetto ad altri agenti orali.
10. La metformina ha ridotto il colesterolo LDL di circa 0,26 mmol/L (10 mg/dL),  mentre altri agenti orali non hanno avuto effetti evidenti sul colesterolo LDL. La maggior parte dei farmaci diversi dalla metformina ha aumentato il peso corporeo da 1 a 5 kg. Le sulfoniluree e la repaglinide erano associate a un rischio più elevato di ipoglicemia, i tiazolidinedioni a un rischio più elevato di insufficienza cardiaca e la metformina a un rischio più elevato di problemi gastrointestinali rispetto ad altri farmaci per via orale.
11. L’acidosi lattica non era più comune in coloro che ricevevano metformina senza comorbilità rispetto a quelli che ricevevano altri antidiabetici orali.
12. I dati sui principali endpoint clinici erano limitati. Gli eventi avversi diversi dall’ipoglicemia sono stati riportati in modo incoerente tra gli studi e le definizioni degli eventi avversi differivano tra gli studi. Alcuni danni che non sono stati valutati in studi o studi osservazionali potrebbero essere stati trascurati.
13. Rispetto ai farmaci più recenti e più costosi (tiazolidinedioni,   inibitori  dell’alfa  –  glucosidasi   e meglitinidi), i farmaci più vecchi (sulfoniluree di seconda generazione e metformina) hanno effetti simili o migliori sul controllo glicemico, sui lipidi e su altri endpoint intermedi.

Il diabete di tipo 2 è una condizione progressiva e complessa che è difficile da trattare efficacemente a lungo termine. 

• La maggior parte dei pazienti è in sovrappeso o obesa al momento della diagnosi e non sarà in grado di raggiungere o mantenere una quasi-normoglicemia senza farmaci antidiabetici orali; un’ampia percentuale di pazienti alla fine richiederà una terapia insulinica per mantenere il controllo glicemico a lungo termine, da sola o in combinazione con una terapia antidiabetica orale.
• Si ritiene che la frequente necessità di un’escalation della terapia rifletta la progressiva perdita della funzione delle cellule beta delle isole, di solito in presenza di insulino-resistenza correlata all’obesità. I medici oggi hanno a disposizione un’ampia varietà di farmaci antidiabetici orali per il diabete di tipo 2. Le classi principali sono eterogenee per modalità di azione, profilo di sicurezza e tollerabilità.
• Queste classi principali includono i secretagoghi dell’insulina (sulfoniluree e secretagoghi ad azione rapida), che riducono la produzione epatica di glucosio (biguanidi), ritardano la digestione e l’assorbimento dei carboidrati intestinali (  inibitori  dell’alfa  –  glucosidasi   ) o migliorano l’azione dell’insulina (tiazolidinedioni).
• L’UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes   Study  ) ha dimostrato i benefici di un controllo glicemico intensificato sulle complicanze microvascolari nei pazienti di nuova diagnosi con diabete di tipo 2.
• Tuttavia, il quadro della malattia macrovascolare era meno chiaro, poiché né le sulfoniluree né l’insulina hanno ridotto significativamente gli eventi cardiovascolari  . Una questione sempre più importante è l’effetto dei farmaci antidiabetici orali sull’aterosclerosi, oltre al loro effetto atteso sul controllo glicemico. Nello studio UKPDS, i pazienti in sovrappeso e obesi randomizzati alla monoterapia iniziale con metformina hanno sperimentato una significativa riduzione dell’incidenza di infarto del miocardio e di decessi correlati al diabete. La metformina non favorisce l’aumento di peso e ha effetti benefici su diversi fattori di rischio cardiovascolare.
• Di conseguenza, la metformina è ampiamente considerata il farmaco di scelta per la maggior parte dei pazienti con diabete di tipo 2. Le preoccupazioni sulla sicurezza cardiovascolare delle sulfoniluree sono state ampiamente dissipate dai risultati rassicuranti complessivi degli studi clinici, incluso l’UKPDS.

• In modo incoraggiante, un recente   studio di  Steno-2 ha dimostrato che un approccio terapeutico intensivo, mirato e multifattoriale basato sulla sulfonilurea riduce il rischio di complicanze microvascolari e macrovascolari nei pazienti ad alto rischio. I vantaggi teorici del targeting selettivo dell’iperglicemia postprandiale richiedono conferma negli studi clinici in corso di farmaci con un effetto preferenziale su questo aspetto dell’iperglicemia.