Pirene para-N-metilpiridinio 2- e 2,7-sostituito

La fluorescenza risolta nel tempo ha mostrato una forte interazione del monomero di porfirina in nanogruppi (τ  ₂   ≅ 11 ns con una quantità di circa il 90%) ed è stata osservata una leggera autoaggregazione delle porfirine. La determinazione comparativa dell’ossigeno singoletto (ϕ  _{Δ CAPTISOL  / TMPyP}  = 0,58) ha permesso di valutarne il potenziale fotodinamico. Gli studi di rilascio e fotostabilità sono stati condotti in condizioni fisiologiche, indicando il ruolo di CAPTISOL nel sostenere il rilascio di porfirina per oltre 2 settimane e nel proteggere il PS dalla fotodegradazione. Infine, è stata esaminata l’attività fotomicrobica dei nano-assiemi rispetto alla porfirina libera contro P.aeruginosa gram-negativo, E. coli e S. aureus gram-positivo.

• I nanosistemi proposti sono stati in grado di foto-uccidere cellule batteriche sia gram-positive che negative, nonché TMPyP a MBC  ₉₀   = 6 µM TMPyP e alla dose di luce di 42 J /  ^cm2. Tuttavia, per quanto riguarda il TMPyP libero meno selettivo nei siti biologici, i nano-assiemi mostrano proprietà di rilascio prolungato e una maggiore fotostabilità, ottimizzando così l’effetto PDT nel sito di azione.
• Questi risultati potrebbero aprire la strada alla ricerca traslazionale in vivo sui nano (foto) farmaci e sulla nanoterapia basata su preparati CD e PS più economici.
• Sono stati sintetizzati due composti N-metilpiridinio e analoghi sali N-protonati di composti 4-piridil-pirenici sostituiti con 2 e 2,7 e sono state studiate le loro strutture cristalline, le proprietà fotofisiche sia in soluzione che allo stato solido, le proprietà elettrochimiche e spettroelettrochimiche.
• Dopo la metilazione o la protonazione, i massimi di emissione sono significativamente spostati in batocromo rispetto ai composti neutri, sebbene i massimi di assorbimento rimangano quasi invariati. Di conseguenza, i composti cationici mostrano spostamenti di Stokes apparenti molto grandi fino a 7200 cm -1.
• I composti N-metilpiridinio mostrano una singola riduzione a circa -1,5 V vs. Fc / Fc + in MeCN. Mentre il processo di riduzione era reversibile per il composto 2,7-disostituito, era irreversibile per il composto monosostituito. I risultati sperimentali sono integrati da calcoli DFT e TD-DFT. Inoltre, i composti N-metilpiridinio mostrano forti interazioni con il timo di vitello (ct) -DNA, presumibilmente per intercalazione, aprendo la strada a ulteriori applicazioni di questi composti multifunzionali come potenziali agenti bioattivi del DNA.

Nella ricerca di nuovi leganti del solco del DNA, sono state sintetizzate una serie di antraceni 9,10-metilpiridinici sostituiti e sono state studiate le loro interazioni con il DNA mediante assorbimento UV/vis, spettroscopia CD e fluorescenza.

• La modalità di legame dei solchi più piccoli è confermata dagli studi sulla fusione del DNA, dai forti effetti del CD, dalla relazione tra l’affinità di legame alla forza ionica e dalla differenziazione tra le coppie di basi AT e GC.
• Non vi è alcun legame con le sequenze GC. Sono state determinate le costanti di legame del DNA del timo di vitello (ct-DNA) e del poli (dA: dT) comprese tra 1 × 104 e  ³   ×  ¹⁰⁵   M  ^-1   .
• La forza di legame diminuisce con la dimensione dei sostituenti attaccati al sito dell’antracene. Il cambiamento nel modello di sostituzione dei gruppi carichi mostra che i gruppi metilici nella meta posizione si legano leggermente più forte dei gruppi parametilici.
• Contrariamente a questi gruppi, non è stata osservata alcuna interazione di legame nella posizione orto. Il legame più forte si ottiene con l’espansione dell’eterociclo periferico dalla piridina alla chinolina. La modellazione molecolare rivela il ruolo chiave del pattern di sostituzione: le antracine para e metapiridiniche si allineano lungo solchi più piccoli. La derivata orto, invece, non prende l’allineamento del solco.
• Le strutture di diffrazione dei raggi X monocristalline del 5-ammino-2-metilpiridinio idrogeno fumarato sono state risolte a 150 e 300 K (CCDC 1952142 e 1952143). L’anello base-acido-base-acido è formato da legami idrogeno piridinio-carbossilato e ammina-carbossilato, che tengono insieme le catene di ioni idrogeno fumarato legati da legami idrogeno.
• ^{Gli spostamenti chimici}   1H e   ^13C   , così come   gli spostamenti ¹⁴   N, che dipendono inoltre dall’interazione del quadrupolo, sono determinati dalla risonanza magnetica nucleare (NMR) sperimentale allo stato solido con rotazione dell’angolo magico (MAS) e onda di proiezione estesa (GIPAW) tenendo conto la marcatura. calcolo.
•   Sono mostrati gli spettri omonucleari MAS  bidimensionali 1H-1H a due quanti (  ^{DQ  )  e gli spettri eteronucleari 1H- 13C}   e   ^{14N  – 1H}   . Tra i calcoli GIPAW si osservano solo lievi differenze fino a 0,1 ppm e 0,6 ppm per   ^1H   e   ^13C   , a partire dalle due strutture risolte a 150 e 300K (dopo l’ottimizzazione della geometria delle posizioni degli atomi ma non della cella unitaria parametri). Un confronto dei  cambiamenti chimici ^1H calcolati da GIPAW   per molecole isolate e strutture cristalline complete indica la forza del legame idrogeno.

I trasportatori di cationi organici umani 1 (hOCT1) e 3 (hOCT3) sono altamente espressi negli epatociti e svolgono un ruolo importante nell’assorbimento, distribuzione ed eliminazione dei cationi.

• Ricerche precedenti hanno mostrato che l’abbassamento  dei livelli di mRNA di hOCT1 e hOCT3 era associato alla prognosi e alla gravità del carcinoma epatocellulare (HepG2). Non è stato studiato se questi trasportatori espressi nelle cellule HepG2 servano per la consegna di farmaci cationici. A parte il trasporto radioattivo, le possibilità di valutare l’hoCT negli epatociti sono limitate.
• Questo studio ha chiarito l’importante ruolo di hOCT in HepG2 confrontando il fluorescente cationico 4- (4- (dimetilammino) stiril) -N-metilpiridinio (ASP  ⁺   ) con il tradizionale [  ^3H   ] -1-metil-4-fenilpiridina (MPP). ⁺   ). I risultati hanno mostrato che ASP  ⁺   è stato trasportato vantaggiosamente in HepG2 rispetto a [  ^3H   ] -MPP  ⁺   con alta affinità e un’elevata velocità di trasporto massima.
•  Il trasporto selettivo di ASP  ⁺   tramite hOCT è stato influenzato dal pH extracellulare, dalla temperatura e dalla depolarizzazione della membrana, coerentemente con l’espressione di hOCT1 e hOCT3.
• Inoltre, il trasporto di farmaci cationici, metformina e paclitaxel nelle cellule HepG2 è stato compromesso dagli inibitori dell’OCT, suggerendo che hOCT1 e hOCT3 espressi nelle cellule HepG2 hanno avuto un effetto significativo sull’azione dei farmaci cationici. ^{Un modello in vitro basato su ASP +} fluorescente    potrebbe anche fornire uno strumento analitico rapido ed efficiente per un ulteriore screening degli effetti dei farmaci cationici e delle interazioni con hOCT, in particolare hOCT1 e hOCT3 nel carcinoma epatocellulare.

È ora imperativo sviluppare nanoformulazioni nuove e meno costose per la somministrazione controllata in situ e sicura di fotosensibilizzanti (PS) contro agenti patogeni opportunisti nelle aree di infezione del corpo. La terapia fotodinamica antimicrobica (aPDT) è un approccio promettente per il  trattamento delle infezioni batteriche resistenti agli antibiotici. In questo articolo, proponiamo di progettare e caratterizzare un nuovo agente nanofototerapico a base della ciclodestrina commerciale CAPTISOL (solfobutiletere-beta-ciclodestrina, SBE-βCD) e 5, 10, 15, 20-tetrakis (1-metilpiridinio-4-il ) tetrakis (p-toluensolfonato). ) porfine (TMPyP) per la produzione di efficienti sistemi biocompatibili per aPDT.

Sono stati preparati nanosistemi sferici lunghi circa 360 nm basati su complessi supramolecolari CAPTISOL / TMPyP con stechiometria 1: 1 e costante di equilibrio del legame apparente (Kb  _≅   1,32 × 105  ^M   -1  ⁾  con un’efficienza di intrappolamento ≅ 100% mediante semplice agitazione in un mezzo acquoso e liofilizzazione. Questi sistemi sono stati caratterizzati da tecniche complementari di spettroscopia e microscopia.